Болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание печени и центральной нервной системы, характеризующееся хроническим и неуклонно прогрессирующим течением, связанное с накоплением токсических концентраций меди в печени, головном мозге, роговице глаза, почках и других органах. Мировая распространенность БВК составляет от 1 на 5000 до 1 на 30 000. Частота носительства дефектной аллели равна 1:90. Среди представителей малых народностей БКВ встречается чаще. Так, у евреев-ашкенази ее частота в 30 раз превышает среднемировую. Известно, что БВК является причиной болезней печени у детей в 15-20% случаев. Среди лиц моложе 35 лет с хроническим активным гепатитом 5% составляют пациенты с БКВ. В настоящее время считается, что это заболевание встречается значительно чаще, чем оно диагностируется. Причиной возникновения БВК являются мутации гена ATP7B, который расположен на длинном плече 13-й хромосомы. Ген кодирует трансмембранный белок, необходимый для выведения свободной меди с желчью и встраивания меди в плазменный белок-переносчик церулоплазмин. При нарушении функции данного белка медь в избыточном количестве откладывается в органах и тканях, что приводит к их повреждению.
БВК характеризуется длительным латентным течением и многогранностью клинической картины, которая включает в себя, прежде всего печеночные и неврологические проявления, а также поражения других органов и систем. Так исследователю J.Walsh (1972) принадлежат слова: «Нет ни одного больного с болезнью Вильсона, похожего один на другого». В связи с полиморфизмом течения БВК относится к числу трудно диагностируемых заболеваний. Одним из клинических диагностических признаков БВК является кольцо Кайзера—Флейшера, которое, однако, отсутствует у 50%-62% пациентов с печеночной манифестацией заболевания, зато может присутствовать у больных первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом.
Основными клиническими проявлениями БВК являются поражение печени: острый или хронический гепатит, цирроз печение, неалкогольная жировая болезнь печение – или стеатогепатит, а также фульминантный гепатит, а также различные виды гиперкинезов, атаксия, дистония, аффективные и поведенческие нарушения, психотические реакции, изменение когнитивных функций.
Среди лабораторных критериев БВК также нет строго патогномоничных. Концентрация церулоплазмина у пациентов с БВК обычно снижена, но у 15% пациентов с печеночной манифестацией болезни уровень церулоплазмина остается в пределах нормальных значений, так как его синтез увеличивается при воспалении ткани печени. Ложно отрицательные результаты по уровню церулоплазмина могут встречаться и среди женщин, принимающих эстрогены, беременных. Повышение содержания церулоплазмина в сыворотке крови встречается также при таких состояниях как, рассеянный склероз, подострый склерозирующий панэнцефалит, болезнь Гентингтона. Концентрация церулоплазмина в крови может быть пониженной у гетерозиготных носителей БВК, при циррозе печени другой этиологии, при мальабсорбции, у детей в возрасте до 2 лет, при врожденной гипо- или ацерулоплазминемии, болезни Менкеса. Характерным для пацинетов с БВК является повышение суточной экскреции меди с мочой (более 50 мкг/сут) и повышение концентрации меди в моче. Ложноотрицательные результаты могут регистрироваться у детей на ранних стадиях заболевания, при бессимптомном течении. Суточная экскреция меди с мочой может повышаться при холестатических заболеваниях печени, состояниях, сопровождающихся гепатоцеллюлярным некрозом, контаминации медью извне.
Таким образом, в связи с недостоверностью клинических и лабораторных маркеров БВК, единственным методом подтверждения диагноза является выявление дефектов в гене ATP7B.
К настоящему времени известно более 800 различных мутаций в гене ATP7B. При БВК встречаются миссенс-мутации, делеции, инсерции, нонсенс, фреймшифт мутации и мутации сайтов сплайсинга. Однако распространенность их среди определенных этнических групп неодинакова. Наиболее частой мутацией у пациентов с БВК в европейских популяциях является точковая мутация с.3207С>А в экзоне 14. Она приводит к замене аминокислоты гистидина в положении 1069 на глутаминовую кислоту (His1069Gln). Среди россиян также распространены следующие мутации: c. 2532del.A (ех.10), с. 1770ins.T (ex.5), c. 2304insC (ex.8), c. 3627_3630del.4 (ex.17), c. 3649_3654del.6 (ex.17), с. 3942 del.АТ (ex.17), с. 3947 del.C (ex.17), c. 3026_3028 del.TCA (ex.13), c. 3029insT (ex.13), c. 3031insC (ex.13), с. 1340_1343 del.4 (ex.3), с. 3402 del. (ex. 15).
Наследственный гемохроматоз (НГ) представляет собой спектр наследственных заболеваний, возникающих в результате мутаций в генах, участвующих в метаболизме ионов железа. Аберрации в данных генах ведут к чрезмерному накоплению железа в тканях и органах, что вызывает нарушение их функций из-за повышенной продукции свободных радикалов. В 85-90% случаев причиной НГ являются мутации в гене HFE (High Iron Fe).
Наиболее частая генетическая аберрация, приводящая к развитию НГ, является гомозиготная мутация C282Y в гене HFE, обнаруживаемая в 80-85% случаев. Кроме этого, гетерозиготная мутация C282Y, ассоциированная с гетерозиготными или гомозиготными полиморфизмами H63D и S65C, также приводит к развитию клинической симптоматики НГ. Нужно отметить, что пенетрантность мутаций в гене HFE составляет 70% и только у 10% пациентов наблюдается тяжелое мультисистемное поражение органов. Распространенность мутации C282Y может достигать 1:200, в то время как распространённость тяжелых проявлений НГ достигает 1:2000. Ранними симптомами НГ являются артралгия, хроническая усталость, импотенция у мужчин и аменорея у женщин, потеря волос, а также гепатомегалия, стеатогепатит, гиперпигментация кожных покровов и артрит. В дальнейшем у пациентов с НГ может развиваться тяжелое нарушение функций печени вплоть до цирроза, а также сахарный диабет 2 типа и кардиомиопатия.
Обнаружение гомозиготной мутации C282Y, а также компаундной гетерозиготы C282Y/ H63D и C282Y/ S65C в гене HFE с классической картиной НГ подтверждает клинический диагноз. При обнаружении перечисленных аберраций у бессимптомного носителя имеется высокий риск развития симптомов НГ в будущем.
Альфа-1-антитрипсин (А1АТ) представляет собой синтезируемый печенью гликопротеин семейства ингибиторов сериновых протеиназ. Недостаточность А1АТ (НА1АТ) представляет собой наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся снижением концентрации и активности А1АТ. В 95% случаев у пациентов с НА1АТ обнаруживаются патологические аллели PiZ или PiS в гене SERPINA1. Накопление аберрантного белка А1АТ в гепатоцитах приводит к цитолитическому синдрому, фиброзу и циррозу печени, а также повышению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Данные фенотипы НА1АТ могут сопутствовать друг другу, но часто в клинической картине превалирует один из синдромов.
При отсутствии патологических аллелей PiZ или PiS в гене SERPINA1 заболевание исключается в 95% случаев. При отрицательном результате теста, но типичной клинической картине НА1АТ рекомендуется проведение фенотипирования А1АТ для исключения редких патологических мутаций. Было показано, что гетерозиготные аллели PiМZ и PiМS чаще встречают в выборках пациентов с ХОБЛ, эмфиземой и циррозом печени. Кроме этого, даже гетерозиготные аллели PiМZ и PiМS могут вызывать развитие стеатогепатита.