Аутоиммунный гепатит (АИГ) является наиболее частым аутоиммунным заболеванием печени. В зависимости от встречающихся аутоантител выделяют гепатиты 2 типов, которые отличаются также эпидемиологическими параметрами и характером ответа на терапию.
Аутоиммунный гепатит 1 типа отмечается у лиц возраста 15-40 лет, несколько чаще у женщин. Он характеризуется прогрессирующим течением и хорошим ответом на иммуносупрессивную терапию. Аутоиммунный гепатит 1 типа протекает с выраженной поликлональной активацией иммунной системы, которая ведет к гипергаммаглобулинемии и появлению антител к гладким мышцам и антинкулеарным фактором (АНФ) (диагностическая триада). Высокие значения АНФ роднит это заболевание с СКВ. Ранее АИГ 1 типа называли «люпоидным гепатитом». В сыворотке крови больных с аутоиммунным гепатитом 1 типа (хроническим активным гепатитом) выявляются антитела к гладким мышцам, антинуклеарный фактор на клеточной линии НЕр2 и высокие уровни гамма-глобулинов, преимущественно иммуноглобулина IgG.
Антитела к гладким мышцам (АГМА) реагируют с миофиламентами в цитоплазме гладкомышечных клеток, основным из которых является фибриллярин (F-актин). Существует несколько видов антител к гладким мышцам, в том числе к фибриллярному (F-) актину, тубулину и десмину. Среди них только антитела к F-актину являются маркером аутоиммунного гепатита, в то время как антитела к тубулину, десмину и виментину встречаются при ревматических заболеваниях и вирусных инфекциях и самостоятельного клинического значения не имеют. Актин представляет собой глобулярный белок массой 46 кДа, который составляет основную массу микрофиламентов эукариотической клетки. Актин может существовать как в мономерной (М-), так и полимеризованной фибриллярной (F-) форме. Аутоантитела при аутоиммунном гепатите реагируют только с F-формой этого белка. Связывание аутоантител зависит от конформации эпитопов, поэтому выделение F-актина в нативном виде затрудено. В связи с этим, основным методом выявления антител к F-актину является непрямая иммунофлюоресценция, которая позволяет максимально сохранить аутоантиген.
Антитела к гладким мышцам, направленные против F-актина, рассматриваются в качестве наиболее чувствительного маркера аутоиммунного гепатита 1 типа, хотя их встречаемость при этом заболевании составляет только 50-70%. В большинстве случае они выявляются совместно с антинуклеарным фактором на НЕр-2 клеточной линии. В 10% случаев антитела к гладким мышцам могут отмечаться при первичном билиарном циррозе. Антитела к гладким мышцам класса IgA часто встречаются у больных с целиакией. Антитела к гладким мышцам практически не встречаются на фоне вирусных гепатитов.
Антитела к LKM-1 являются основным серологическим маркером аутоиммунного гепатита 2 типа, которым болеют преимущественно дети старше 1 года и подростки. По сравнению с аутоиммунным гепатитом 1 типа, 2 тип гепатита несколько чаще отмечается у девочек. В отличие от аутоиммунного гепатита 1 типа, заболевание протекает более активно, чаще ведет к циррозу и нередко сопровождается другими аутоиммунным заболеваниями, в том числе диабетом, витилиго и аутоиммунными тиреопатиями. Нередко отмечается фульминантное начало, течение с периодами обострения и затухания процесса, часто в течение 2 лет развивается цирроз. По сравнению с другими аутоантителами, которые используются для диагностики аутоиммунных заболеваний печени, антитела к LKM-1 встречаются сравнительно редко. Также крайне редко антитела к LKM встречаются при вирусном гепатите С (1-4%) и гепатите D.
Антитела к микросомам печени-почек (liver-kidney microsomal autoantibodies– LKM) отмечаются на фоне аутоиммуного гепатита 2 типа. Антигенной мишенью LKM-1 является микросомальный цитохром системы р450 2D6. Рекомендуемым методом выявления аутоантител является непрямая иммунофлюоресценция, которая обеспечивает сохранность антигена в нативном состоянии и обеспечивает выявление всех трех типов антител. Совместно с антителами к LKM-1 при аутоиммунном гепатите 2 типа отмечаются антитела к цитозольному антигену печении (LC-1). Эти антитела направлены к одному из белков цитоплазмы гепатоцита массой 230 кДа. Для их выявления может использоваться непрямая реакция иммунофлюоресценции на тройном субстрате тканей крысы, однако антитела против LC-1 очень сложно обнаружить на фоне высоких титров анти-LKM-1 антител. Для выявления этой разновидности аутоантител в практической работе целесообразно использовать метод иммуноблоттинг.
Асиалогликопротеиновый рецептор экспрессируется клетками печени, основной его функцией является связывание гликопротеинов сыворотки крови с последующим эндоцитозом. Местом его преимущественной экспрессии являются перипортальные гепатоциты. Антитела к асиалогликопротеиновому рецептору отмечаются у 60-80% больных с аутоиммунным гепатитом 1 и 2 типов в дебюте и при обострении заболевания. Несколько чаще антитела отмечаются у детей с аутоиммунным гепатитом. Частота обнаружения аутоантител при ремиссии и эффективной терапии несколько ниже (10-30%). Антитела к асиалогликопротеиновому рецептору, выявляемые с помощью иммуноферментного теста второй генерации, редко выявляются при других аутоиммунных заболеваниях, поэтому их следует рассматривать в качестве специфического маркера аутоиммунного гепатита. Редко положительные результаты могут быть обнаружены при вирусном гепатите С. Антитела к асиалогликопротеиновому рецептору коррелируют с активность аутоиммунного гепатита, концентрацией трансаминаз и гистологией, их содержание может использоваться для мониторинга эффективности терапии и прогнозировании обострений заболевания.
Выявление этих серологических маркеров аутоиммунного гепатита входит в действующие критерии этого заболевания: Международной группы по изучению аутоиммунного гепатита 2008. Выявление любого из этих маркеров в высоком титре (≥1/80) в сочетании с высокой гипергаммаглобулинемией обеспечивает 4 из 7 баллов необходимых для постановки окончательного диагноза аутоиммунный гепатит.
Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) сопровождается прогрессирующим течением с иммунным ответом на билиарные протоки. У всех пациентов с этим заболеванием появляются аутоантитела, которые реагируют с антигенами митохондрий. Точная характеристика антигенов митохондриальных антител была дана в 1988 году (Van der Water et al.), который подробно описал семейство антимитохондриальных антител, направленных против ферментов окислительного фосфорилирования внутренней мембраны митохондрий. Антитела к митохондриями представляют собой целое семейство антимитохондриальных антител, направленных против ряда ферментов окислительного фосфорилирования внутренней мембраны митохондрий. Всего насчитывается 9 разновидностей антимитохондриальных антител, из которых М2, М4, М8 и М9 могут рассматриваться в качестве специфических маркеров первичного билиарного цирроза. Митохондрии представляют собой небольшие органеллы внутри клеток, основной функцией которых является обмен энергетических субстратов, метаболизм углеводов и жиров. При первичном билиарном циррозе ведущим антигеном аутоантител (АМА-М2) является E2 cубъединица 2-оксодегидрогеназного комплекса, который участвует в цикле трикарбоновых кислот и синтезе жирных кислот. Пируват-декарбокилазный комплекс осуществляет расщепление липидов и подвержен действию многих гепатотоксичных веществ. Модификация его антигенных компонентов, возможно, играет ведущую роль в развитии аутоиммунного ответа при ПБЦ. В то же время, роль антимитохондриальных антител в патогенезе заболевания не установлена, так как иммунизация антигеном лабораторных животных не приводит к развитию ПБЦ. Антитела к митохондриям отмечаются у 80-90% больных с первичным билиарным циррозом. Антитела к митохондриям могут быть обнаружены за 10 лет до клинического дебюта заболевания. Выявление антител при других ревматических заболеваниях, например при синдроме Шегрена или склеродермии, указывает на повышенный риск развития первичного билиарного цирроза при этих состояниях. Антитела к митохондриям отмечаются у 1-5% больных с аутоиммунным гепатитом 1 типа, что позволяет диагностировать перекрестный синдром, сочетающий аутоиммунный гепатит и первичный билиарный цирроз. Титры антимитохондриальных антител не меняются в зависимости от проводимой терапии и могут персистировать после пересадки печени.
Антинуклеарный фактор встречается у 70-90% пациентов с ПБЦ.
Существует еще ряд минорных серологических маркеров ПБЦ, которые относят к семейству антинуклеарных антител, в том числе sp100 и PML, а также gp210. Антитела к sp100 и PML являются антигенами АНФ со свечением точек в ядре, которые часто отмечаются при ПБЦ. Антитела к gp210 реагируют с порами ядерной мембраны, и в методе нРИФ на НЕр-2 клетках обуславливают периферический тип свечения ядра. Эти минорные разновидности аутоантител отмечаются у 20-40% больных ПБЦ.
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) также является аутоиммунным поражением иммунной системы. Это заболевание нередко сочетается с неспецифическим язвенным колитом. Перинуклеарный тип антинейтрофильных цитоплазматических антител (пАНЦА) и антинуклеарный фактор встречаются у 50% больных ПСХ.