Врожденная гиперплазия надпочечников (ВГН) является одним из наиболее распространенных аутосомно-рецессивно наследуемых нарушений обмена веществ. Возникает вследствие дефекта одного из 6 ферментов стероидогенеза, участвующих в синтезе кортизола.
Наиболее частая причина заболевания – снижение активности фермента 21-гидроксилазы (около 90-95% случаев ВГН). В зависимости от снижения активности 21-гидроксилазы выделяют две формы ВГН: классическую (остаточная активность фермента 0-5%) и неклассическую (остаточная активность фермента 40-50%). Классическая в свою очередь подразделяется на простую вирилизирующую и сольтеряющую формы.
Неклассическая ВГН (НВГН) является распространенным явлением. Заболеваемость гетерогенной популяцией Нью-Йорка составляет 1 из 100. Наиболее часто НВГН встречается среди евреев-ашкенази (1:27), славян (1:50), жителей средиземноморья, среднего востока, Индии.
Клиническая диагностика НВГН затруднена. Постнатальный скрининг не выявляет неклассическую форму (17-ОПР не повышен), а также при рождении девочки не имеют вирилизированных гениталий.
Для детей младше 10 лет наиболее распространенным симптомом манифестации является начало роста лобковых волос до 8 лет у девочек, до 9 лет у мальчиков.
Для детей старшего возраста характерен ускоренный рост, который впоследствии может привести к преждевременному закрытию зон роста и уменьшению конечной длины тела, опережение костного возраста по сравнению с нормой. В подростковом и взрослом возрастах НВГН как правило выявляется чаше у женского пола, чем у мужского. Это связано с тем, что клиническая картина представлена симптомами избытка андрогенов. Важно отметить, что практически у всех пациентов симптомы будут связаны с избытком андрогенов, а не с дефицитом кортизола.
У женщин могут проявляться различные симптомы избытка андрогенов, которые сильно варьируют. Среди них различают:
- гирсутизм;
- временное облысение по мужскому типу;
- кистозные акне, бесплодие;
- невынашивание беременности;
- нарушения менструального цикла (олигоменорея, первичная или вторичная аменорея);
- огрубление голоса;
- возможно наступление менархе позже нормы;
- синдром поликистозных яичников .
Менархе может наступить во время или позже нормы, также часто встречается вторичная аменорея. Дальнейшая маскулинизация может включать мужской габитус, углубление голоса или временное облысение по мужскому типу. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) также может рассматриваться как вторичное осложнение у этих пациентов. Возможные причины развития СПКЯ включают перепрограммирование гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси вследствие пренатального воздействия андрогенов или хронически избыточных уровней адренальных андрогенов, которые нарушают выделение гонадотропина и оказывают прямое действие на яичник, что в конечном итоге приводит к образованию кист. Из-за схожей клинической картины необходимо проводить диагностику НВГН у пациента с диагнозом СПКЯ.
Вероятность забеременеть у женщин, страдающих НВГН составляет 67%. Проанализиров результаты 203 беременностей у 101 женщины с НВГН, в зарубежном исследовании было установлено, что 68% беременностей произошли до постановки диагноза НВГН, из которых 25% (35/138) завершились спонтанными выкидышами, против 6% (4/65) выкидышей в случае своевременной диагностики и лечения НВГН. Аналогично в другой работе исследовали 190 женщин с НВГН. Только 12% из них обратились за консультацией с проблемой бесплодия. 52,9% имели беременность, которая произошла до диагностики НВГН. Частота выкидыша составляла 6,5% в случае беременностей, протекающих на фоне лечения глюкокортикоидами, против 26,3% выкидышей – без него.
Некоторое количество лиц с НВГН является полностью бессимптомным, они обычно обнаруживаются в рамках семейного исследования. Но, как полагают, в течение длительного наблюдения таких пациентов, могут быть выявлены симптомы гиперандрогенизма.
В лабораторной диагностике НВГН оценка уровня 17-ОПГ не всегда информативна, в связи с наличием так называемой «серой зоны» 17-ОПГ. При пограничных значениях 17ОНР необходимо проводить дополнительный стимулирующий тест с синактеном (косинтропином, тетракозактидом – синтетическим аналогом АКТГ), что является золотым стандартом диагностики нВДКН во всем мире. К сожалению, в настоящее время в РФ отсутствуют зарегистрированные препараты короткого синактена, поэтому проведение пробы в ее общепринятом варианте становится невозможным. Поэтому генетическое тестирование является важнейшим диагностическим инструментом для выявления НВГН.
Снижение активности 21-гидроксилазы зависит от генотипа. Так, для классической формы ВГН характерны делеции, крупные конверсии, определенные точковые мутации.
Пациенты с НВГН чаще всего представлены комбинированными гетерозиготами, несущими различные мутации гена CYP21A2 на каждой аллели. При этом на одной из двух гомологичных цепей ДНК в гене CYP21A2 чаще всего обнаруживается (70 % случаев заболевания) миссенс мутация, V281L, которая снижает активность фермента на 50-80%. Другие миссенс мутации ассоциированные с НВГН: P30L, P453S, R356W, I172N, P453S.
Фено-генотипическое соответствие достигает 90,5% в случае сольтеряющей формы, 85,1% – в случае простой вирилизирующей формы ВГН, 97,8% – в случае НВГН.
При дефекте 21-гидроксилирующего цитохрома P450 создается блок на пути синтеза кортизола. Это приводит к накоплению его предшественника – 17-гидроксипрогестерона (17-OПГ). Избыток которого затем шунтируют в интактный путь синтеза андрогенов. На иллюстрации приведены возможные пути нарушения метаболизма при НВГН.
