Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГН) – это группа аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных дефектами генов, кодирующих ферменты стероидогенеза.
Активность ферментов может быть как незначительно снижена, так и полностью утрачена, что обуславливает наличие большого разнообразия клинических проявлений, на основании которых ВГН принято разделять на классическую (КФ) и неклассическую (НФ) формы. НФ ВГН считается одним из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных заболеваний, частота ее встречаемости среди европейцев составляет 1:1000.
Этиология
В соответствии с тем дефект гена какого фермента привел к развитию заболевания, выделяют несколько форм заболевания, из которых наиболее распространенной является недостаточность 21-гидроксилазы (95% случаев). Причиной ее являются мутации в гене CYP21A2, обусловленные чаще всего рекомбинацией между функционально активным геном CYP21A2 и псевдогеном CYP21A1P, расположенными близко друг к другу на коротком плече 6-й хромосомы. Псевдоген, несущий множественные мутации, является неактивным, то есть не кодирует белок.
Так, выделяют три группы мутаций, приводящих к развитию ВГН. Мутации первой группы связаны с конверсией генов, переносом гибельных мутаций псевдогена на активный ген, и встречаются в 70% случаев. Мутации второй группы, составляющие около 30%, связаны с образованием химерных генов из активного гена и псевдогена вследствие крупных делеций. Мутации третьей группы встречаются редко и связаны со спонтанными мутациями в активном гене.
При классической форме обе аллели гена CYP21A2 несут тяжелые мутации: крупные делеции, нонсенс-мутации или химерные гены. Чаще всего встречаются мутации In2G, Q318X, I172N и некоторые другие. Пациенты с НФ ВГН являются гетерозиготами или, чаще всего, компаунд-гетерозиготами, то есть имеют разные мутантные аллели. В 1/2 — 2/3 случаев наблюдается сочетание «тяжелой» мутации на одной аллели гена и точечной мутации на другой аллели, при этом клиническая картина определятся более «легкой» мутацией. Самыми распространенными мутациями, ассоциированными с развитием НФ ВГН, являются V281L, P30L, P453S.
Патогенез
При мутациях в гене CYP21A2 нарушаются катализируемые 21-гидроксилазой реакции превращения 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона в дезоксикортикостерон. В результате в крови накапливаются субстраты реакций, а также отмечается снижение содержания кортизола и альдостерона. При классической форме заболевания при снижении уровня кортизола по механизму отрицательной обратной связи увеличивается выброс адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к гиперстимуляции надпочечников и повышенному синтезу андрогенов, поскольку пути образования минералкортикоидов и глюкокортикоидов заблокированы. При неклассической форме механизм развития заболевания несколько сложнее. Лишь у небольшого числа пациентов уровень АКТГ повышен, тогда как у большинства больных он находится в пределах нормы. Однако, несмотря на отсутствие гиперстимулирующего влияния АКТГ, отмечается повышенная секреция андрогенов. Причиной этого может являться превращение избыточно накапливаемого вследствие сниженной активности фермента 17-гидроксипрогестерона в андростендион (предшественник андрогенов) под влиянием 17,20 – лиазы. Кроме того, существует «обходной» путь синтеза андрогенов, в ходе которого 17-гидроксипрогестерон превращается непосредственно в дегидротестостерон.
Клиническая картина
В результате гиперандрогенемии возникает избыточная стимуляция гормонами клеток организма, что приводит к развитию определенных симптомов.
Так, неклассическая форма заболевания может проявляться впервые в пубертатном возрасте. В младенчестве у девочек, в отличие от классической формы заболевания, отмечается нормальное развитие гениталий. Первым симптомом чаще всего является преждевременное пубархе, что наблюдается у 5-20% больных НФ ВГН. Также у детей может отмечаться ускоренный или замедленный рост. Некоторые исследования говорят о том, что низкорослость наблюдается в основном при назначении терапии глюкокортикостероидами до достижения больным пубертатного возраста.
В подростковом возрасте у девочек проявляются симптомы андрогенизации: тяжелая форма угревой сыпи, повышенное оволосенение, алопеция. У 56% пациентов отмечаются нарушения менструального цикла, в том числе у 9% — аменорея. У 11% наблюдается клиторомегалия. У подростков мужского пола может наблюдаться гинекомастия.
У взрослых женщин, как и у подростков, основными симптомами являются гирсутизм (у 60-80% пациентов), акне (у 30%) и алопеция (у 2-8%), в 6-20% случаев наблюдается клиторомегалия. У более чем 30-50% больных отмечается расстройство менструального цикла и яичниковая дисфункция. Основной проблемой женщин с НФ ВГН является бесплодие и спонтанные аборты. Так, около 10-30% женщин репродуктивного возраста, больных НФ ВГН, испытывают проблемы с зачатием ребенка, что связано чаще всего с ановуляцией (бесплодие). У беременных с НФ ВГН риск выкидыша составляет 25%, если лечение не было начато до зачатия.
Нужно отметить, что очень часто НФ ВГН у женщин протекает с очень неспецифической симптоматикой и в легкой форме, что может значительно затруднять постановку диагноза.
У взрослых мужчин клинические проявления НФ ВГН встречаются крайне редко и мало описаны в литературе.
Классическая форма проявляется тяжелым состоянием у новорожденных, связанных со стремительной потерей натрия и воды (сольтеряющая КФ), а также вирилизацией наружных половых органов у девочек (при сольтеряющей и простой вирильной КФ). Для неклассической формы характерны гирсутизм, тяжелое акне, алопеция, аменорея и нарушения менструального цикла.
Влияние гетерозиготных мутаций в гене CYP21A2 на развитие ВГН
Важной проблемой в исследовании ВГН является вопрос о том, какое влияние на пациентов оказывает носительство мутаций в гене CYP21A2, поскольку частота встречаемости гетерозигот составляет от 1:60 до 1:10 среди различных этнических групп, среди евреев Ашкенази достигает 1:3.
Часть исследователей сообщают о том, что пациенты-гетерозиготы по мутациям в гене CYP21A2 имеют повышенный риск развития гирсутизма, преждевременного пубархе, тяжелого акне.
По данным Vassos Neocleous et al., у женщин-носителей мутаций в гене CYP21A2 наблюдаются клинические признаки гиперандрогенемии, лабораторно отмечается повышенный уровень 17-гидрокиспрогестерона и пониженная концентрация 11-дезоксикортикостерона и альдостерона в крови по сравнению с нормой. По результатам других исследований, у девушек с преждевременным пубархе часто наблюдаются одиночные мутации в гене CYP21A2.
В исследовании Admoni et al. все носители были разделены на 2 группы: гетерозиготные члены семьи больных классической формой и симптоматические носители, у которых отмечались клинические проявления избытка андрогенов, а также была обнаружена мутация в одной из аллелей. Уровень 17-гидроксипрогестерона у всех гетерозигот был выше, чем у людей с нормальным генотипом. Отмечалось, что чаще всего у гетерозигот встречается мутация V281L. У носителей данной мутации уровень 17-гидроксипрогестерона оказался выше, чем у носителей других единичных мутаций. Кроме того, среди симптоматических гетерозигот данная мутация встречалась гораздо чаще (58%), чем среди членов семьи (22%). Механизм формирования гиперандрогенемии, связанной с мутацией V281L, при наличии одной нормальной аллели до конца не исследован, однако Admoni et al. выдвинули гипотезу о том, что в данном случае причиной является доминант-негативный эффект, в результате которого мутантный фермент конкурирует с нормальным, резко снижая его активность. Другие исследования подтверждают эту гипотезу. Так, отмечалось, что у пациентов с V281L имеется повышенный риск развития гирсутизма, тогда как среди гетерозигот с другими мутациями он был равен популяционному. Следовательно, можно заключить, что в клинике особое внимание следует уделить носителям V281L, поскольку риск развития осложнений гиперандрогенемии у этих пациентов выше, чем у гетерозигот с более тяжелыми мутациями. Это, вероятно, связано с тем, что при поражении одной аллели гена тяжелой мутацией синтезируемый с нее фермент полностью лишен активности, что делает доминант-негативный эффект невозможным. Для своевременного назначения терапии важно наблюдать симптоматических гетерозиготных пациентов до и после пубертата, поскольку существует риск развития дополнительных клинических проявлений.
Диагностика
В настоящее время основным лабораторным маркером недостаточности 21-гидроксилазы является уровень 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови. При классической форме отмечается значительный рост этого показателя, что наряду с характерной клинической картиной позволяет точно поставить диагноз. В то же время, при неклассической форме уровень 17-гидроксипрогестерона может находиться на границе нормы или незначительно превышать ее, что затрудняет трактовку результатов анализа. В таких случаях применяют пробу с синтетическим аналогом АКТГ – синактеном, однако в России данный препарат не зарегистрирован. Следовательно, возникает необходимость в методе, позволяющем достоверно подтвердить или опровергнуть наличие заболевания. Так как врожденная гиперплазия коры надпочечников обусловлена дефектами генов, наиболее точным методом является исследование мутаций в гене CYP21A2.
В рамках генетического исследования ведется поиск 15 наиболее распространенных мутаций в гене CYP21A2 c комбинированным применением методов генетической диагностики: полиморфизм в промоутере -113, делеция 8 нуклеотидов, полная делеция гена CYP21A2, конверсия гена CYP21A2, аберрации F306+T, I172N, I236N, I2G, M239K, P30L, P453S, Q318X, R356W, V237E, V281L.