Диагностика редких аутовоспалительных синдромов (дефицит мевалонат-киназы (MVK), TRAPS-синдром)

Описание

Синонимы (rus): Ген MVK, мутация в гене MVK, синдром гипериммуноглобулинемии D, мевалоновая ацидурия, ген TNFRSF1A, мутация в гене TNFRSF1A, TNF-рецептор-ассоциированный синдром

Синонимы (eng): MVK, MVK mutation, hyperimmunoglobulinemia D-syndrome, HIDS, mevalonic aciduria, MVA, TNFRSF1A, TNFRSF1A mutation, TNF receptor-associated periodic syndrome, TRAPS

Биоматериал: Венозная кровь

Показатель(и): Мутации в генах MVK и TNFRSF1A

Метод(и): Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

Тип контейнера и особенности преаналитики: Пробирка для гематологических исследований с EDTA, 2 мл (фиолетовая крышечка)

На данный момент изучено около 25 генов, мутации в которых могут служить причиной развития аутовоспалительных заболеваний. Наиболее распространенным типом аутовоспалительных заболеваний является Средиземноморская лихорадка (ген MEFV). Следующими по распространенности аутовоспалительными заболеваниями являются состояния, ассоциированные с мутациями в генах TNFRSF1A и MVK: TNF-рецептор-ассоциированный синдром (TNF receptor-associated periodic syndrome, TRAPS) и синдром гипериммуноглобулинемии D (Hyperimmunoglobulinemia D-syndrome, HIDS). Ген TNFRSF1A, находящийся на коротком плече 12 хромосомы (12p13.31), кодирует мембранный белок, являющийся рецептором фактора некроза опухоли α 1 типа (TNFR1). Связывание TNFα и его рецептора приводит к активации рецептора, что играет роль в клеточной выживаемости, апоптозе и воспалении. Миссенс-мутации в гене, которых обнаружено более 60, преимущественно приводят к заменам аминокислот - в основном эти изменения характерны для экстрацеллюлярной части рецептора. Рецептор с неадекватной третичной структурой утрачивает способность занимать свое место на мембране, в связи с чем образует скопления в цитоплазме макрофагов, которые способны запускать альтернативные пути воспаления, избыточно активировать MAP-киназы и стимулировать синтез провоспалительных цитокинов, что обуславливает гиперреактивный иммунный ответ. Тип наследования – аутосомно-доминантный. Ген MVK, расположенный на длинном плече 12-й хромосомы (12q24.11), кодирует мевалонат-киназу, фермент, конвертирующий мевалоновую кислоту в мевалонат-5-фосфат, что является реакцией, необходимой для продукции холестерола. Холестерол далее используется для продукции стероидных гормонов и желчных кислот. Всего обнаружено около 80 мутаций в гене MVK. Существует 2 типа недостаточности мевалонат-киназы: более легкая HIDS в случае сохранности от 1% до 20% активности фермента и более тяжелая мевалоновая ацидурия (mevalonic aciduria, MVA) с сохранностью менее 1% функции. Большинство существующих мутаций ведет к замене одной аминокислоты, что приводит к изменению трехмерной структуры и снижению функции энзима. У 80% с HIDS наблюдается замена валина на изолейцин в позиции 337 (Val337Ile). Дефицит мевалонат-киназы, предположительно, ведет к нарушению изопренилирования в посттрансляционном периоде для ряда белков, что влияет на апоптоз лимфоцитов и регуляцию воспаления. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется только в случае гомозиготного дефекта или компаудных мутаций.

Когда назначается

Дифференциальная диагностика периодических лихорадок.

Подготовка к анализу

Специальная подготовка не требуется. Рекомендуется забор крови не ранее чем через 4 часа после последнего приема пищи.Не курить в течение 30 минут до исследования.

Расшифровка/Интерпретация

При обнаружении дефекта при молекулярно-генетическом исследовании генов TNFRSF1A и MVK соответствующий диагноз может быть подтвержден с высокой вероятностью. Исследование может использоваться в том числе для дифференциальной диагностики аутовоспалительных заболеваний. Однако следует помнить, что некоторые мутации являются низкопенентрантными, в связи с чем наличие мутации не всегда будет проявляться развитием заболевания, поэтому диагностическая значимость их обнаружения высока лишь при наличии клинической картины.

Список литературы