Клинические проявления целиакии
Целиакия представляет собой системное аутоиммунное заболевания, которое связанно с носительством специфических аллелей HLA II типа и чаще всего характеризуется поражением слизистой желудочно-кишечного тракта.
Изменения слизистой приводят к характерной клинике со стороны желудочно-кишечного тракта. Прежде всего, это диарея, обусловленная лактозной недостаточностью, вследствие большого количества не переваренных углеводов в тонком кишечнике. Последствием бактериального роста в тонком кишечнике становится значительное газообразование с формированием характерного целиакийного вздутого живота. На «целиакийный живот» у детей часто обращают внимание педиатры перед направлением пациентов на специфическое обследование. У взрослых пациентов вздутие живота обычно не так выражено и реже служит поводом для углубленного обследования.
У многих пациентов отмечается боль, тошнота и анорексия. Ферментативная недостаточность печени приводит к нарушению всасывания жиров, в ряде случаев запорам. Нарушается всасывания многих витаминов и микроэлементов, приводящих к задержке роста, анемии, коагулопатии, рахиту и остеопорозу и ряду других симптомов и синдромов.
| Синдромы поражение ЖКТ | Клиника |
| Нарушение всасывания углеводов, вторичная лактозная недостаточность | Диарея,боль в животе;вздутие живота с формированием характерного «целиакийного живота»; |
| Нарушение всасывания жиров | Запоры и нерегулярный стул;Анорексия, тошнота |
| Нарушение функции печени | Увеличение печеночных ферментов |
| Дефицит всасывания железа и фолата | Микроцитарная анемия |
| Дефицит витамина К | Коагулопатия |
| Дефицит вит. D | Рахит, гипокальциемия,Остеопороз у взрослых |
| Развитие и рост | Задержка роста, задержка полового развития |
| Лимфома кишечника (крайне редко) | Нарушение моторики, кишечная непроходимость, обычно после 50 лет |
Кроме симптомов со стороны ЖКТ, у больных целиакией отмечается значительное число характерных «внекишечных признаков»заболевания. Часто отмечается артрит (без деформаций), рецидивирующий афтозный стоматит (еще одно аутоиммунное заболевание), герпетиформный дерматит (обусловленный антителами к эпидермальной форме тканевой трансглутаминазы), гипоплазия эмали зубов, эпилепсия и психиатрические проявления, бесплодие и задержка полового развития. Характерно, что при многих внекишечных проявлениях целиакии назначение безглютеновой диеты приводит к исчезновению или регрессу симптоматики. Даже кратковременное потребление пищи богатой глиадином приводит к быстрому возвращению симптоматики. При этом восстановление изменений после возвращения к безглютеновой диете может занять длительное время (3-6 месяцев).
| Внекишечные проявления целиакии | Комментарий |
| Артрит | Недеформирующий артрит отмечается в течении жизни у многих больных |
| Рецидивирующий афтозный стоматит | Рецидивирующий афтозный стоматит отмечается 30-35% больных с целиакией (Shakeri R, 2009). Представляет собой идиопатическое аутоиммунное заболевание , поражающее до 5% населения, рецидивы не менее 3 раз за последние 3 года. Выделяют преобладающую минорную форму, реже отмечаются основная форма с рубцеванием (болезнь Саттона) и герпетиформный стоматит |
| Герпетиформный дерматит | Заболевание возникает у 5-10% больных с целиакией. Характеризуется везикулярными высыпания на разгибательных поверхностях конечностей. Диагностика основана на прямой иммунофлюресценции биопсий кожи — крупногранулярные отложения IgA в сосочковом слое кожи (тест 01.02.15.315) |
| Гипоплазия эмали | Нарушение минерализации эмали типично для больных целиакией и проявляется характерными бороздками и пигментацией и приводит к быстрому кариесу |
| Остеопороз и рахит | Причиной остеопороза рассматривается нарушение всасывания витаминов и микроэлементов в кишечнике. В ряде случаев диета приводит к увеличению минерализации костной ткани. |
| Низкий рост | Расценивается как последствия нарушения всасывания |
| Эпилепсия и психиатрические проявления | Причина остается спорной |
| Бесплодие и спонтанные аборты | Причины недостаточно охарактеризованы |
Эксперты ESPGHAN (критерии 2012 года) четко определили перечень лиц, нуждающихся в обследовании для выявления целиакии. Целиакию следует подозревать у детей и подростков, у которых отмечаются необъяснимые симптомы, включающие хроническую или перемежающую диарею, задержку роста и развития, потерю веса, задержку полового созревания, аменорею, железо-дефицитную анемию, понос и рвоту, хронические боли в животе, вздутие и схватки, хронические запоры, хроническую слабость, редицивирующий афтозный стоматит, герпетиформный дерматит, перелом вследствие небольшой травмы/остеопении/остеопороза и повышение печеночных ферментов. Лица, входящие в группу риска по целиакии включают: бессимптомные дети и подростки с сахарным диабетом 1 типа, синдромом Дауна, аутоиммунным тиреоидитом, синдромами Турнера и Вильямса, селективным дефицитом IgA, аутоиммунными заболеваниями печени, а также кровные родственники больных целиакией.
Антитела и критерии диагностики целиакии
Первое описание антител к эндомизию (АЭА) при целиакии относится к 1983 году, когда они были случайно выявлены на пищеводе обезьяны при обследовании больных с герпетиформным дерматитом (Chorzelsky et al.). С этого момента выявление антиэндомизиальных антител стало основным методом серологической диагностики целиакии, в значительной мере заменив менее клинически надежные антитела к глиадину.
В 1997 году Dieterich путем сорбции с очищенным белком, полученным из клеточных линий, показал, что основным антигеном АЭА является тканевая трансглутаминаза. Тканевая трансглутаминаза (ТТГ) представляет собой распространенный кальций-связывающий фермент. Его основной функцией является образование перекрестных связей между белками за счет реакции между глутамином в одном белке и лизином в другом. Существует 5 изоформ этого фермента, которые отличаются по тканевой локализации. В желудке преимущественно экспрессируется 2 тип ТТГ (ТТГ2). Мишенью антител при герпетиформном дерматите, который тесно связан с целиакией, является 3 тип ТТГ, который экспрессируется в коже. В норме активность этого фермента максимальна в клетках базального слоя кишечного эпителия, а также в подслизистом слое. У больных целиакией отмечается повышенная экспрессия ТТГ во всех слоях слизистой кишечника. Альфа-глиадин на 60% состоит из аминокислоты глютамина, который подвергается дезаминированию под действием фермента тканевой трансглутаминазы. Дезаминирование глиадина приводит к образованию неоэпитопов, содержащих отрицательно заряженную аминокислоту глютамат, которые имеют высокое сродство к HLA-DQ2 и DQ8, носительство которых предрасполагает к развитию целиакии. Необходимо отметить, что генотип HLA-DQ2 отмечается у 25-30% европейцев, однако далеко не у всех у них развивается целиакия.
Тканевая трансглутаминаза дезаминирует также ряд белков соединительной ткани в составе эндомизиальных и ретикулиновых волокон. Таким образом, иммунный ответ на экзогенный антиген ведет к появлению антител к альфа-глиадину, а также аутоантител, направленных против аутоантигенов эндомизия, ретикулина и тканевую трансглутаминазу.
В иммуноферментных тестах первого поколения для определения антител к тканевой ТТГ использовались антигены животных, прежде всего очищенный фермент из печени морской свинки. Однако низкий уровень очистки белка, а также наличие видоспецифичных эпитопов снижало специфичность теста. Второе поколение ИФА было основано на рекомбинантной ТТГ человека. За счет высоких аналитических параметров эти ИФА тесты в значительной степени вытеснили метод нРИФ для выявления антител к эндомизию. Высокая чувствительность ИФА тест-систем несомненно улучшает диагностику целиакии, однако тест-системы многих производителей имеют низкую специфичность, особенно при дифференциальной диагностике целиакии и других заболеваний ЖКТ. Изучение антигенной структуры молекулы ТТГ показало, что основной эпитоп антител при целиакии является конформационным и образован ядром молекулы фермента. Аутоантитела к ТТГ, характерные для целиакии, подавляют активность фермента. В то же время антитела к ТТГ, встречающиеся у больных с аутоиммунным гепатитом, циррозом, вирусными инфекциями, направлены к внешним доменам молекулы ТТГ. Этим может объясняться меньшая специфичность антител к ТТГ по сравнению с выявлением АЭА.
При сравнении антител к эндомизию класса IgA и антител к ТТГ антител показано, что АЭА являются значительно более специфичными, однако менее чувствительными. Это позволяет рекомендовать выявление антител к ТТГ в качестве скрининга аутоантител при целиакии, однако при положительном результате скринингового теста рекомендовано определение антител к эндомизию.
Для лабораторной диагностики целиакии используется выявление антител к ТТГ классов IgA и IgG. Наиболее специфичен тест для выявления антител к ТТГ класса IgA, которые отмечаются у 95% больных с дебютом целиакии. Аутоантитела класса IgA могут быть обнаружены в крови а также других биологических жидкостях, в том числе слюне и желчи. Выявление аутоантител класса IgG несколько менее специфично, так как они могут отмечаться при других воспалительных заболеваниях ЖКТ, однако они могут использоваться для диагностики целиакии у лиц с селективных дефицитом IgA. Существуют экспресс-тесты, основанные на выявлении анти-ТТГ класса IgA в слюне, однако они обладают низкой чувствительностью.
Антитела к глиадину в течении длительного времени (с 50-х годов прошлого века) оставались основным методом иммунологической диагностики целиакии. Строго говоря, глиадин не является аутоантигеном, однако иммунная реакция против глиадина запускает каскад иммунных реакций, в результате которого развивается аутоиммунное заболевание и появляются аутоантитела. Изучение молекулярной структуры белков в составе глютена привело к идентификации общей для них линейной иммунодоминантной аминокислотной последовательности QPEQPFP. Последний остаток глютамина в этой структуре является мишенью для фермента тканевой трансглутаминазы, под действием которой он превращается в глутамат. Изменение заряда молекулы приводит к лучшему связыванию ее с HLADQ2/8 и стимуляции иммунного ответа.
Длительное время для определения антител к глиадину использовали ИФА метод (тесты первого поколения). Антитела к очищенному альфа-глиадину пшеницы представляют собой сравнительно неспецифические тесты. В целях лабораторной диагностики целиакии используется определение антител к глиадину классов IgA и IgG. Антиглиадиновые антитела класса IgG чувствительны, но очень неспецифичны, и их можно рассматривать как показатель, отражающий воспаление в желудочно-кишечном тракте. Антитела класса IgA отмечаются у 30-40% больных с целиакией.
В настоящее время для практической диагностики рекомендованы только тесты для выявления антител к дезаминированным пептидам (DGP-пептидам). Эти тесты основаны на выявлении антител к иммунодоминантным аминокислотным последовательностям глиадина. Они несколько уступают по чувствительности и специфичности выявлению антител к тканевой трансглутаминазе IgA и антителам к эндомизию.
Выявление антител с помощью тестов второго поколения к диагностике целиакии показало, что антитела обладают очень хорошими клинико-диагностическими параметрами (т.е. встречаются исключительно на фоне целиакии и не встречаются при других аутоиммунных заболеваниях ЖКТ). Более того, выявление антител к тканевой трансглутаминазе в титре в 10 раз превосходящем верхнюю границу нормы позволяет с вероятностью 100% предсказать наличие изменений в стенке кишки. Подтверждение высоких титров ТТГ класса IgA с помощью выявления антител к эндомизию обеспечивает практически абсолютную уверенность в диагнозе.
Критерии диагностики целиакии ESPGHAN 2012
Первые критерии диагностики целиакии были разработаны экспертами Европейского общества педиатрической гастроэнтерологии и питанию в 1979 год и были основаны на повторных биопсиях тонкой кишки.
Развитие иммунологических методов диагностики позволило значительно усовершенствовать критерии и рекомендовать серологическое исследование для отбора пациентов на эндоскопическое исследование. В критериях 1990 года число эндоскопий сократилось до одной.
В то же время, при всех своих неоспоримых достоинствах эндоскопическое обследование с последующей биопсией стенки тонкой кишки у ребенка сопряжено с физической и психологической травмой. Кроме того, биопсия не лишена методических погрешностей. Прежде всего, это связано со сложность ориентации маленьких кусочков биопсийного материала при приготовлении гистологических срезов. Особенности ориентации биопсии могут привести к ложной оценке высоты ворсинок и другим некорректным находкам.
Эксперты ESPGHAN (критерии 2012 года) четко определили перечень лиц, нуждающихся в обследовании для выявления целиакии.
Целиакию следует подозревать у детей и подростков, у которых отмечаются необъяснимые симптомы, включающие:
- хроническую или перемежающую диарею;
- задержку роста и развития, потерю веса, задержку полового созревания, аменорею, железо-дефицитную анемию, хроническую слабость, перелом вследствие небольшой травмы/остеопении/остеопороза;
- понос и рвоту, хронические боли в животе, вздутие и схватки, хронические запоры, и повышение печеночных ферментов;
- редицивирующий афтозный стоматит, герпетиформный дерматит.